Afstoting (rejectie) van een transplantaat berust op vergelijkbare immunologische principes als de principes die een rol spelen bij de afweer tegen virussen en bacteriën. Bij de afstoting van organen richt de immuunrespons zich vooral tegen MHC-moleculen van de donor, maar ook andere moleculen (non-MHC-moleculen) kunnen hierbij betrokken zijn. De afstoting van een getransplanteerd orgaan kan op drie manieren gebeuren: hyperacuut, acuut of chronisch. Bij de hyperacute afstoting zijn met name reeds aanwezige antilichamen gericht tegen donor-MHC-moleculen en antilichamen gericht tegen bloedgroepantigenen, betrokken. Bij de acute afstoting migreren dendritische cellen van de donor naar de lymfeklieren van de ontvanger, waar ze direct in staat zijn om CD4+ en CD8+ T-lymfocyten van de ontvanger te activeren, die vervolgens orgaanschade aanrichten. Daarnaast kunnen donorcellen, of fragmenten daarvan opgenomen worden door ontvanger dendritische cellen, en worden er ‘gewone’ cellulaire immuunresponsen opgewekt, met transplantaatafstoting als gevolg. Chronische afstoting betreft vooral de humorale en cellulaire respons tegen MHC-klasse-I-moleculen van de donor en kenmerkt zich met name door chronische bloedvatschade. Afstotingsreacties tegen transplantatieantigenen kunnen uitsluitend worden voorkomen door selectie van een donor met exact dezelfde transplantatieantigenen als de patiënt (de ontvanger). Daarnaast heeft de ontwikkeling van steeds efficiëntere medicamenten om de afweer te onderdrukken geleid tot een enorme verbetering van de resultaten van orgaantransplantaties. Het probleem is echter dat deze medicamenten niet specifiek zijn in hun werking. Daardoor onderdrukken ze ook de afweer tegen micro-organismen en kanker, wat zich uit in een hogere incidentie van infecties en kanker bij transplantatiepatiënten. De ontwikkeling van nieuwe medicamenten en strategieën om transplantaatafstoting te voorkomen is dan ook gericht op de inductie van donorspecifieke transplantatietolerantie.
